Der Einfluss einer SMAD- und AP-1-Inhibition durch Überexpression von YB-1 und JDP2 auf die kontraktile Funktion des Herzens

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Die Transkriptionsfaktoren AP-1 und SMAD spielen eine entscheidende Rolle im kardialen Remodelling. Ihre Inhibition durch spezifische Decoy-Oligonukleotide sowie durch die Überexpression von YB-1 und JDP2 schützt Herzmuskelzellen vor Apoptose und Hypertrophie, die durch TGF-β induziert werden. YB-1 hemmt sowohl den SMAD-Signalweg als auch die AP-1-abhängige Genexpression, während JDP2 nur AP-1 inhibiert, indem es um dieselbe Bindungsstelle konkurriert. Unklar war, wie diese Inhibitionen die kontraktile Funktion der Herzmuskelzellen beeinflussen. Daher wurden Kontraktionsmessungen nach der Überexpression von YB-1 und JDP2 sowie nach der Transformation mit spezifischen Decoy-Oligonukleotiden durchgeführt. Die Überexpression von JDP2 wurde in doppelt-transgenen Mäusen für eine Woche generiert, während YB-1 in isolierten Kardiomyozyten der Ratte für 24 und 48 Stunden überexprimiert wurde. Die Ergebnisse zeigen, dass die Kontraktilität nach einwöchiger JDP2-Überexpression sowohl in vitro als auch in vivo reduziert ist. Auch die YB-1-Überexpression führte zu einer Reduktion der Kontraktilität. Beide Ansätze bewahrten jedoch die β-adrenerge Ansprechbarkeit. Inhibitionen durch Decoy-Oligonukleotide hatten keinen negativen Einfluss auf die Kontraktilität, was darauf hindeutet, dass die Effekte von JDP2 und YB-1 nicht über AP-1 oder SMAD vermittelt werden. Westernblots zeigten reduzierte SERCA- und NCX-Expression nach JDP2-Überexpressio